Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaDalla presentazione alla prima decisione editoriale.Dall'accettazione editoriale alla pubblicazione.La suddetta percentuale di manoscritti è stata respinta negli ultimi 12 mesi.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via e-mail.Torna a Diari » Rivista Internazionale di Nanomedicina » Volume 17Autori Li Z, Li X, Ai S, Liu S, Guan WPubblicato il 17 giugno 2022 Volume 2022:17 Pagine 2707—2731DOI https://doi.org/10.2147/IJN.S364840Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Dr Yan ShenZhiyan Li,* Xianghui Li,* Shichao Ai,* Song Liu, Wenxian Guan Department of Gastrointestinal Surgery, Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing, 210008, People's Republic of China *Questi autori hanno contribuito in egual modo a quest'opera Corrispondenza: Song Liu;Wenxian Guan, Dipartimento di Chirurgia Gastrointestinale, Ospedale della Torre del Tamburo di Nanchino, Ospedale Affiliato della Scuola di Medicina dell'Università di Nanchino, 321 Zhongshan Road, Nanchino, 210008, Repubblica Popolare Cinese, Tel +86-25-68182222 ext.60930 ;+86-25-68182222 int.60931, E-mail [e-mail protetta];[email protected] Riassunto: Normalmente, le cellule tumorali possiedono caratteristiche di assunzione di nutrienti e vie metaboliche aumentate in modo anomalo.Il disturbo del metabolismo del glucosio è il più importante tra questi.Pertanto, per la terapia del cancro è stata sviluppata una terapia per fame mirata specificamente al metabolismo del glucosio, che si traduce in disordini metabolici, sintesi limitata e inibizione della crescita del tumore.Tuttavia, problemi come l'inadeguata efficacia del targeting e la tolleranza ai farmaci impediscono la loro trasformazione clinica.Negli ultimi anni, il trattamento della fame assistita da nanomateriali ha compiuto progressi significativi nell'affrontare queste sfide, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci.Qui vengono introdotte ricerche rappresentative sulla costruzione di nanosistemi che conducono la terapia della fame.Sono meticolosamente menzionati i progetti elaborati e le interazioni tra i diversi meccanismi di trattamento.Non sono coinvolti solo i trattamenti tradizionali a base di glucosio ossidasi, ma anche nuovi agenti a piccole molecole che prendono di mira il metabolismo del glucosio.In questa recensione sono stati evidenziati anche gli ostacoli e il potenziale per far progredire queste terapie antitumorali.Parole chiave: nanomedicina, terapia della fame, terapia combinata, metabolismo del cancroEssendo uno dei rischi per la salute più minacciosi, il cancro provoca decine di milioni di nuovi casi e decessi ogni anno.1 Inoltre, l'incidenza e la mortalità del cancro stanno aumentando rapidamente in tutto il mondo.2 Tuttavia, i trattamenti oncologici tradizionali, tra cui l'escissione chirurgica, la chemioterapia, e la radioterapia, non possono eradicare i tumori maligni.3,4 Le metastasi e la recidiva del tumore rimangono le ragioni principali per una prognosi sfavorevole, in cui il metabolismo del tumore ha un ruolo immenso.La terapia della fame (ST) priva i nutrienti critici e interviene nel metabolismo del tumore.Ha guadagnato l'attenzione degli scienziati come trattamento emergente negli anni passati.Le cellule maligne richiedono tassi aggiuntivi di assorbimento, trasporto e utilizzo dei cataboliti rispetto alle loro controparti normali.Rimodellano il loro metabolismo per promuovere la crescita, la proliferazione e persino le metastasi.4,5 Poiché è stato dimostrato che la cura di tumori eterogenei sulla base di mutazioni genetiche distintive è complessa e impegnativa, prendere di mira il fenotipo del metabolismo comune condiviso dai tumori è considerato un antitumorale ampio e sensibile strategia.6Il principale disturbo metabolico è l'effetto Warburg, che indica che le cellule tumorali preferiscono la glicolisi aerobica anche quando c'è abbastanza ossigeno per mantenere la fosforilazione ossidativa mitocondriale.7 Durante la procedura, l'assorbimento di glucosio e la generazione di lattato è aumentata.Questo effetto non solo accelera il ritmo di sintesi dell'adenosina trifosfato (ATP)5 e dei processi anabolici8, ma rimodella anche il microambiente tumorale attraverso gli ioni H+.9 Mirare al metabolismo del glucosio può ottenere importanti benefici terapeutici poiché il glucosio è il nutriente più abbondante in circolazione e il più frequente substrato metabolico utilizzato dalle cellule maligne.10 La restrizione dei passaggi metabolici chiave o la privazione del glucosio intracellulare probabilmente evita la sottoregolazione della respirazione aerobica mitocondriale, blocca la generazione di NADPH e interrompe la sintesi del pentoso fosfato, inibendo lo sviluppo del tumore.11 Diversi farmaci che prendono di mira gli enzimi glicolitici e i trasportatori sono oggetto di studio in indagini precliniche e studi clinici.12,13 La breve via del metabolismo del glucosio e gli agenti a cui si fa riferimento in questa recensione sono mostrati nella Figura 1.Figura 1 Adattamento del metabolismo del glucosio nelle cellule tumorali e nei farmaci che prendono di mira i processi del metabolismo del glucosio inclusi nella revisione.Le cellule maligne mostrano tassi anabolici elevati.Preferiscono consumare grandi quantità di glucosio per l'integrazione energetica e la sintesi di elementi biologici essenziali, inclusi nucleotidi, aminoacidi e lipidi.Si prevede che gli agenti che interrompono il metabolismo del glucosio provochino una mancanza di energia e risorse necessarie per la proliferazione cellulare, portando alla morte delle cellule neoplastiche.Abbreviazioni: DC, diclofenac;BAY-876, un inibitore del trasportatore di glucosio 1;GLUT, trasportatore del glucosio;GOx, glucosio ossidasi;2DG, 2-desossi-d-glucosio;BrPA, bromopiruvato;H2O2, perossido di idrogeno;siPKM2, un siRNA contro l'isoenzima M2 della piruvato chinasi;Ciclo TCA, ciclo dell'acido tricarbossilico;CoA, coenzima A.Figura 1 Adattamento del metabolismo del glucosio nelle cellule tumorali e nei farmaci che prendono di mira i processi del metabolismo del glucosio inclusi nella revisione.Le cellule maligne mostrano tassi anabolici elevati.Preferiscono consumare grandi quantità di glucosio per l'integrazione energetica e la sintesi di elementi biologici essenziali, inclusi nucleotidi, aminoacidi e lipidi.Si prevede che gli agenti che interrompono il metabolismo del glucosio provochino una mancanza di energia e risorse necessarie per la proliferazione cellulare, portando alla morte delle cellule neoplastiche.Abbreviazioni: DC, diclofenac;BAY-876, un inibitore del trasportatore di glucosio 1;GLUT, trasportatore del glucosio;GOx, glucosio ossidasi;2DG, 2-desossi-d-glucosio;BrPA, bromopiruvato;H2O2, perossido di idrogeno;siPKM2, un siRNA contro l'isoenzima M2 della piruvato chinasi;Ciclo TCA, ciclo dell'acido tricarbossilico;CoA, coenzima A.Sebbene la ST abbia vantaggi distinti, diversi ostacoli limitano un'ulteriore applicazione clinica.Diversi agenti che prendono di mira il metabolismo del glucosio hanno i loro limiti.Ad esempio, la maggior parte dei piccoli farmaci molecolari mostrano una scarsa solubilità e una breve emivita, che ne limitano l'efficacia terapeutica.14 La glucosio ossidasi (GOx) verrebbe degradata dalla proteinasi durante la circolazione.15 Nel frattempo, nonostante le cellule maligne siano profilate con un più alto tasso di metabolismo , i tessuti normali condividono percorsi metabolici simili.L'effetto fuori bersaglio probabilmente provoca reazioni avverse sistemiche.Anche la differenziazione delle cellule immunitarie sarebbe ostacolata.16 Inoltre, la compensazione di altri metaboliti porterebbe alla resistenza ai farmaci nel prendere di mira un singolo nutriente e ne limiterebbe l'efficacia.6,17 Per affrontare queste preoccupazioni, sono stati costruiti nanomateriali per facilitare la ST.Le tecniche di trattamento assistito dalle nanotecnologie hanno ricevuto un grande interesse negli ultimi anni.Impiegando gli antigeni tumore-specifici18 o membrane cellulari specifiche,19 i nanomedicinali sono in grado di accumularsi nelle regioni maligne per ridurre la tossicità sistemica.Vari sistemi di materiali sono stati applicati per ottimizzare l'efficienza di somministrazione,20 migliorare l'efficacia del targeting,21 superare le barriere biologiche22 e aumentare l'emivita delle terapie.23 Ancora più interessante, la nanotecnologia consente la somministrazione simultanea di più agenti terapeutici per la terapia sinergica.La farmacodinamica e la farmacocinetica di diversi farmaci possono essere coordinati in un nanofarmaco, aumentando così l'impatto terapeutico.Nuove alternative terapeutiche basate sullo sviluppo di nanotecnologie, come la terapia fototermica (PTT),24 la terapia fotodinamica (PDT),25 la terapia chemiodinamica (CDT),26 la terapia sonodinamica (SDT),27 e l'immunoterapia,28 sono spuntate come funghi, offrendo un raggio di speranza nella lotta contro il cancro.Questi vantaggi compensano gli svantaggi dell'intervento ST convenzionale.Qui, abbiamo esaminato gli studi che includevano metodi di consumo di glucosio29 o di limitazione dell'assorbimento di glucosio30 e processi anabolici (Figura 2).31 Sono coinvolti anche interventi sul metabolismo del glucosio senza l'uso di GOx che sono raramente menzionati prima.Vengono evidenziati i concetti di progettazione di queste formulazioni, nonché i loro effetti antitumorali.Figura 2 Illustrazione schematica della terapia per fame di cancro assistita da nanomateriali mirata al metabolismo del glucosio.Abbreviazioni: PDT, terapia fotodinamica;CDT, terapia chemiodinamica;SDT, terapia sonodinamica;PTT, terapia fototermica;GOx, glucosio ossidasi;2DG, 2-desossi-d-glucosio;siRNA, piccolo acido ribonucleico interferente;BrPA, bromopiruvato;ICG, verde indocianina;Ce6, cloro6;IR780, una molecola di eptametina cianina;PDA, polidopamina;AuNR, nanobarra d'oro;DOX, doxorubicina;AQ4N, banoxantrone dicloridrato;TPZ, tirapazamina;α-PD-1, proteina 1 della morte anti-programmata, un anticorpo che blocca il checkpoint immunitario;R837, un immunostimolante;ARTE, artemisinina;CO, monossido di carbonio;NO, ossido nitrico;EDT, terapia elettrodinamica.Figura 2 Illustrazione schematica della terapia per fame di cancro assistita da nanomateriali mirata al metabolismo del glucosio.Abbreviazioni: PDT, terapia fotodinamica;CDT, terapia chemiodinamica;SDT, terapia sonodinamica;PTT, terapia fototermica;GOx, glucosio ossidasi;2DG, 2-desossi-d-glucosio;siRNA, piccolo acido ribonucleico interferente;BrPA, bromopiruvato;ICG, verde indocianina;Ce6, cloro6;IR780, una molecola di eptametina cianina;PDA, polidopamina;AuNR, nanobarra d'oro;DOX, doxorubicina;AQ4N, banoxantrone dicloridrato;TPZ, tirapazamina;α-PD-1, proteina 1 della morte anti-programmata, un anticorpo che blocca il checkpoint immunitario;R837, un immunostimolante;ARTE, artemisinina;CO, monossido di carbonio;NO, ossido nitrico;EDT, terapia elettrodinamica.Le cellule maligne tendono ad aumentare l'importazione e l'utilizzo del glucosio per sintetizzare rapidamente l'ATP.Inoltre, i prodotti metabolici della glicolisi aerobica possono influenzare ulteriormente il ciclo dell'acido tricarbossilico e la via del pentoso fosfato.Il metabolismo del glucosio è coinvolto nella sintesi di esosamina, aminoacidi e lipidi.6 Essendo il disordine metabolico più importante e ben studiato, il metabolismo del glucosio è stato preso di mira da molti agenti.Enzimi, farmaci a piccole molecole e persino siRNA sono stati applicati nel blocco del metabolismo del glucosio.La molecola più utilizzata per bloccare il metabolismo del glucosio è GOx.Funge da biocatalizzatore efficiente per l'ossidazione del glucosio in acido gluconico e perossido di idrogeno (H2O2) con l'assistenza dell'ossigeno (O2),32 come mostrato nella seguente reazione:Esaurendo il glucosio nell'area del tumore, le cellule tumorali sarebbero quindi prive di sostanze nutritive, crescerebbero lentamente o addirittura morirebbero.A parte le cellule tumorali affamate, GOx ha il potenziale di aumentare l'acidità, l'ipossia e il livello di H2O2 nel microambiente tumorale (TME).Utilizzando questa proprietà sono stati costruiti diversi nanofarmaci costituiti da componenti che rispondono ad ambienti specifici.Oltre a GOx, ci sono molti farmaci che interferiscono con la glicolisi sotto indagine,6 che prendono di mira il trasportatore del glucosio 1 (GLUT1), l'isozima M2 della piruvato chinasi (PKM2), l'esochinasi (HK), 6-fosfofrutto 2-chinasi-fruttosio-2,6- bifosfatasi 3 (PFKFB3) e così via.13,33 Come fase iniziale nel metabolismo del glucosio cellulare, GLUT1 possiede la capacità di trasferire il glucosio nelle cellule per le reazioni successive.34 È stato anche considerato un biomarcatore ideale per la prognosi e la sopravvivenza del tumore solido. 35 Pertanto, il blocco di GLUT1 da parte di diclofenac o BAY-876 può ridurre notevolmente la quantità di glucosio disponibile nelle cellule tumorali.Oltre a GLUT1, HK è stato preso di mira anche da diversi nanomateriali.Catalizzando la conversione del glucosio in glucosio-6-fosfato, il processo di limitazione della velocità nella glicolisi, HK è fondamentale nel sostenere l'alto tasso catabolico del glucosio richiesto per la crescita delle cellule tumorali.36 La soppressione farmacologica di HK2 inibisce lo sviluppo del tumore e ripristina la sensibilità delle cellule tumorali. alle terapie.37 Alcuni prodotti farmaceutici sono stati inclusi nei nanomateriali per interrompere la funzione di HK, come il 2-deossi-d-glucosio (2DG)38 e il bromopiruvato.39 Per sabotare è stato utilizzato anche un piccolo acido ribonucleico interferente (siRNA) mirato a PKM2 la glicolisi abbattendo PKM2, che è sovraespresso nelle cellule tumorali in rapida proliferazione.40 PKM2 è considerato cruciale non solo nella produzione di ATP e piruvati, ma anche nella regolazione dell'espressione di geni coinvolti in molteplici fasi della sopravvivenza cellulare.41 Inibizione di questo enzima potenzialmente determina nuovi concetti di inibizione della glicolisi alterando il flusso metabolico.Per riassumere, le applicazioni di farmaci distintivi che interrompono il metabolismo del glucosio hanno fatto fiorire il campo (Tabella 1).Tabella 1 Riepilogo dei nanofarmaci che prendono di mira il metabolismo del glucosioTabella 1 Riepilogo dei nanofarmaci che prendono di mira il metabolismo del glucosioSono stati sviluppati moltissimi nanofarmaci per la monoterapia per fame a base di glucosio.Un certo numero di nanosistemi che trasportano GOx sono stati sintetizzati per migliorare ST evitando pericolosi effetti collaterali e prevenendo la degradazione da parte delle proteinasi.42-44 Per garantire un'attività catalitica di lunga durata, Yang et al hanno ideato un nanoveicolo per caricare GOx coordinato con acido folico e Zn2+ chiamato [email protected]45 Il nanofarmaco è stato ulteriormente modificato con un guscio di polidopamina (PDA).A causa della protezione del guscio del PDA, è stato impedito al GOx nel nucleo di passare attraverso la membrana della capsula, mentre i substrati di glucosio liberi possono essere trasportati.Pertanto, anche in condizioni difficili, l'attività GOx è stata mantenuta.Inoltre, gli autori hanno incorporato [e-mail protetto] con microaghi (MN) fatti di acido ialuronico (HA) e polivinilpirrolidone, che hanno permesso a [e-mail protetto] di penetrare nella pelle per una consegna precisa al melanoma.È interessante notare che il rapporto di inibizione in vivo dei topi portatori di tumori B16F10 era fino al 91%.Sfortunatamente, la ST da sola può indurre resistenza ai farmaci per un'ipossia elevata o il supplemento di altre vie metaboliche.46 L'autofagia innescata dalla pressione metabolica è un altro fattore che indebolisce l'efficacia della terapia della fame.47 Per inibire ciò, nella nanomedicina sono stati applicati diversi inibitori dell'autofagia.48,49 È stata segnalata una nanoparticella che co-fornisce GOx e l'inibitore dell'autofagia 3-metiladenina (3-MA).50 Oltre al GOx, sono allo studio una varietà di medicinali che interferiscono con la glicolisi.Yang et al hanno sintetizzato nanosheet 2D a base di fosforo nero (BP) modificati con polietilenglicole (PEG)-NH2 (Figura 3).38 Purtroppo, invece di caricare 2DG sui BP, le due sostanze sono state somministrate separatamente.Il lattato extracellulare prodotto dalla glicolisi è stato drasticamente ridotto a causa della limitazione competitiva dell'assorbimento del glucosio da parte di GLUT1 e della riduzione non competitiva della fosforilazione del glucosio da parte di HK.51 I livelli di lattato deidrogenasi A (LDHA), HK2 e MYC sono stati ridotti e il livello di ATP è stato tagliare a metà.L'impatto antineoplastica sui topi portatori di tumore è stato considerevole, a causa della restrizione della degradazione lisosomiale e del flusso autofagico guidato da nanosheet BP e ST.Se i nanosheet BP dovessero essere impiegati come vettori come in altri articoli,52 la ricerca di follow-up per regolare il rapporto tra 2DG e BP e caricare 2DG su nanosheet BP probabilmente aumenterebbe ulteriormente l'efficienza del trattamento.Figura 3 Illustrazione schematica per il meccanismo del tumore-ST potenziato dall'inibizione dell'autofagia.Passaggio 1: 2DG viene applicato per frenare la glicolisi e avviare una grave fame di cellule tumorali.Passaggio 2: il nanosheet BP inibisce l'autofagia protettiva a valle, interrompe l'apporto nutritivo compensatorio e infine promuove l'apoptosi.Riprodotto con il permesso di: Yang B, Ding L, Chen Y, Shi J. Augmenting Tumor-Starvation Therapy by Cancer Cell Autophagy Inhibition.Avv Sci (Weinh).2020;7(6):1902847.doi:10.1002/advs.201902847.38 Copyright 2020 Gli autori.Licenza di attribuzione Creative Commons.Figura 3 Illustrazione schematica per il meccanismo del tumore-ST potenziato dall'inibizione dell'autofagia.Passaggio 1: 2DG viene applicato per frenare la glicolisi e avviare una grave fame di cellule tumorali.Passaggio 2: il nanosheet BP inibisce l'autofagia protettiva a valle, interrompe l'apporto nutritivo compensatorio e infine promuove l'apoptosi.Riprodotto con il permesso di: Yang B, Ding L, Chen Y, Shi J. Augmenting Tumor-Starvation Therapy by Cancer Cell Autophagy Inhibition.Avv Sci (Weinh).2020;7(6):1902847.doi:10.1002/advs.201902847.38 Copyright 2020 Gli autori.Licenza di attribuzione Creative Commons.Sebbene diverse nanomedicina che conducono la ST da sola abbiano ottenuto un effetto curativo, è un peccato che la sola ST sia difficile da eliminare il tumore.L'abbondante capillare che fornisce glucosio e altri nutrienti che compensano la mancanza di metabolismo del glucosio risulterebbe in una scarsa efficacia e resistenza ai farmaci.46 Inoltre, è noto che la terapia combinata riduce al minimo il dosaggio del medicinale, riduce la tossicità del farmaco e aumenta l'efficacia.53 Pertanto, è ragionevole combinare ST con altre modalità di trattamento.La chemioterapia, come approccio terapeutico tradizionale, ha dimostrato di essere benefica nella guarigione della maggior parte delle neoplasie umane.La chemioterapia ha allungato significativamente il tempo di sopravvivenza dei pazienti con specifici tumori chemiosensibili.Svolgendo un ruolo essenziale come trattamento adiuvante combinato con trattamenti radicali locali, le caratteristiche della chemioterapia sono in espansione e ampiamente applicata.54,55 Tuttavia, è difficile curare i tumori utilizzando la chemioterapia individualmente a causa di una varietà di fattori, inclusa la resistenza multifarmaco (MDR ) effetto.56 Inoltre, gli effetti collaterali chemioterapici derivanti dalla citotossicità non selettiva sulle cellule normali costituiscono una barriera.57 Pertanto, si desiderano terapie sinergiche per migliorare l'efficacia terapeutica della chemioterapia riducendo al contempo gli effetti collaterali tossici.La fame potrebbe sensibilizzare alcune cellule maligne alla chemioterapia, probabilmente a causa della chemioresistenza attenuata, mentre le cellule normali passano a una modalità difensiva.58,59 Sebbene il digiuno sia stato utilizzato insieme alla chemioterapia negli studi clinici, l'intollerabilità e la non specificità potrebbero impedirne ulteriori applicazioni.60 Per far fronte a questo, sono state ideate piattaforme che incorporano agenti di fame e farmaci chemioterapici.61-64 Ultimamente, Yang et al hanno progettato Lip-(2DG+DOX) per co-incapsulare 2DG e doxorubicina (DOX) cloridrato (Figura 4).65 Cancro le cellule, come le cellule HeLa, 4T1 e B16, sono state notevolmente danneggiate dall'azione farmacologica di 2DG e DOX, con conseguente depolarizzazione mitocondriale e un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), ma le cellule normali sono state meno colpite.Le vie differenziali regolate dal metabolismo hanno aumentato la mortalità del tumore risparmiando altri tessuti.Ciò che è più intrigante è che limitare il metabolismo del glucosio ha potenzialmente aiutato con l'MDR riducendo l'efflusso di farmaci tramite la glicoproteina P (P-gp), un trasportatore di cassette che lega l'ATP.66 Il meccanismo concreto per conquistare l'MDR è stato riportato da Chen et al, progettando un nanovescicola contenente ferrocene, GOx e Pt (GOx&[email protected]).67 La tecnica terapeutica ha ridotto l'espressione di P-gp di circa il 41%, il che ha portato a una migliore efficacia terapeutica.Ha illustrato che la combinazione di un farmaco chemioterapico con la soppressione del meccanismo MDR potrebbe causare una notevole citotossicità.In questi nanosistemi, il ruolo dei farmaci che regolano il metabolismo del glucosio era accattivante e insostituibile.Figura 4 Illustrazione schematica di nanomedicine liposomiche ingegnerizzate e loro interazione con cellule tumorali e cellule normali che consentono la sensibilizzazione differenziale allo stress della chemioterapia.Riprodotto con il permesso di: Yang B, Chen Y, Shi J. Chemioterapia specifica per il tumore mediante sensibilizzazione differenziale allo stress abilitata alla nanomedicina.Angew Chem Int Ed Engl.2020;59(24):9693–9701.doi:10.1002/anie.202002306.65 Copyright 2020, Wiley-VCH.Figura 4 Illustrazione schematica di nanomedicine liposomiche ingegnerizzate e loro interazione con cellule tumorali e cellule normali che consentono la sensibilizzazione differenziale allo stress della chemioterapia.Riprodotto con il permesso di: Yang B, Chen Y, Shi J. Chemioterapia specifica per il tumore mediante sensibilizzazione differenziale allo stress abilitata alla nanomedicina.Angew Chem Int Ed Engl.2020;59(24):9693–9701.doi:10.1002/anie.202002306.65 Copyright 2020, Wiley-VCH.Oltre alla MDR, la terapia della fame è in grado di indurre la conversione da profarmaco a farmaco per la precisione spaziotemporale.Sono stati identificati diversi profarmaci, come la tirapazamina attivata dall'ipossia (TPZ)68-70 e il banoxantrone dicloridrato (AQ4N),71,72 pDOX che rispondono all'acido,73 e BDOX che rispondono all'H2O2.74 Oltre a generare prodotti a causa del caratteristico caratteristiche ambientali aggravate da GOx, sono stati avanzati profarmaci che reagiscono con il microambiente tumorale originale per un rilascio preciso.75 Per analogia, il DOX-Duplex formato caricando DOX in segmenti di acido desossiribonucleico (DNA) ha consentito il rilascio di DOX in presenza di ATP esterno.Fortunatamente, l'ATP era sovraespresso nei tessuti tumorali per un alto grado di processi anabolici.A causa delle proprietà di DOX-Duplex, Jiang et al hanno stabilito una nanomedicina denominata [email protected](mPEG-SS-PEI-DSPE-DOX-Duplex) (abbreviazione di PBD), fornendo DOX-Duplex e BAY876 razionalmente (Figura 5 ).30 Il vettore, legame polietilenglicole-disolfuro-polietilenimmina-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, è stato prodotto con legami disolfuro che reagiscono con il glutatione (GSH), portando alla privazione di GSH e allo scarico innescato dal TME di carichi.La doppia garanzia di attivazione di ATP e GSH ha assicurato un rilascio prezioso e minimi effetti collaterali di DOX.In quanto sostanza chimica che inibisce GLUT1, BAY876 ha ridotto sostanzialmente l'assorbimento del glucosio.Il livello intracellulare di ATP è stato ridotto per almeno 72 ore dopo una dose di terapia DOX-Duplex esaurendo l'ATP precedentemente creato e prevenendo la produzione de novo.Pertanto, le cellule 4T1 sono state sottoposte a ferroptosi mentre i tessuti normali hanno sofferto poco.Figura 5 (A) Illustrazione schematica della struttura delle NP PBD.(B) Illustrazione schematica del meccanismo antitumorale per ST/chemioterapia sinergica.Riprodotto con il permesso di: Jiang W, Luo X, Wei L, et al.La sostenibilità dell'inibizione della conversione energetica per la terapia con ferroptosi tumorale e la chemioterapia.Piccolo.2021;17(38):2102695.doi:10.1002/smll.202102695.30 Copyright 2021, Wiley-VCH.Figura 5 (A) Illustrazione schematica della struttura delle NP PBD.(B) Illustrazione schematica del meccanismo antitumorale per ST/chemioterapia sinergica.Riprodotto con il permesso di: Jiang W, Luo X, Wei L, et al.La sostenibilità dell'inibizione della conversione energetica per la terapia con ferroptosi tumorale e la chemioterapia.Piccolo.2021;17(38):2102695.doi:10.1002/smll.202102695.30 Copyright 2021, Wiley-VCH.L'immunoterapia, definita come sfruttare le risposte immunitarie antitumorali per riconoscere e attaccare le cellule tumorali, è stata una strategia fondamentale in una varietà di neoplasie solide ed ematologiche.Sono stati sviluppati vari tipi di immunoterapie, tra cui la terapia con citochine, la terapia cellulare adottiva, gli inibitori del checkpoint (ICI), i virus oncolitici e i vaccini contro il cancro.76,77 Mentre manipola il sistema immunitario per riattivare la risposta immunitaria antitumorale, l'immunoterapia ha il suo set di effetti collaterali.78,79 Inoltre, la popolazione limitata ha beneficiato delle restrizioni dell'immunoterapia a base di inibitori del checkpoint e delle sue più ampie applicazioni.80 ST ha creato un nuovo metodo per migliorare l'efficienza dell'immunoterapia con altri agenti.Un altro ostacolo a un'immunoterapia efficace è l'immunosoppressore intrinseco TME, inclusi i macrofagi M2 antinfiammatori e protumorali che secernono citochine immunosoppressive.81,82 Fortunatamente, è stato dimostrato che i ROS ripolarizzano i macrofagi associati al tumore (TAM) dal fenotipo M2 al fenotipo tumoricida M1 .83 Come agente per indurre ROS, GOx è stato incluso nei nanofarmaci per rimodellare il TME e promuovere la reattività immunitaria.84,85 Un nanocatalizzatore a base di upconversion nanosystem (UCNP) attivato da TME è stato progettato da Wang et al (Figura 6). 86 UCNP con attività catalitica simile alla perossidasi sono stati innestati con cisteina (Cys) complessata con Cu.Sono stati ulteriormente collegati in modo covalente con GOx per formare [email protected] (abbreviato in UCCG).Il GSH intratumorale è stato esaurito da una reazione che ha coinvolto legami disolfuro e Cu2+.Successivamente, il Cu+ derivante da Cu2+ ha elevato le concentrazioni di ROS mediante reazioni simili a quelle di Fenton.I TAM del fenotipo M2 sono stati ripolarizzati in modo soddisfacente al fenotipo M1, attribuibile alla formazione di ROS da reazioni cicliche di CDT e ST.Inoltre, alcuni fattori favorevoli alla risposta immunitaria, come il rapporto di maturazione delle cellule dendritiche (DC), il numero di cellule T citotossiche (CTL) e la secrezione di interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale- α (TNF-α), è aumentato considerevolmente.La popolazione di cellule T regolatorie (Tregs), precedentemente ritenuta una popolazione cellulare associata a prognosi sfavorevole, è stata soppressa.In generale, ROS ha trasformato la TME immunosoppressiva in uno stato "caldo".Gli UCCG hanno anche collaborato con α-PD-L1, un inibitore del checkpoint autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.Non solo la crescita dei tumori in situ è ​​stata ridotta, ma anche i tumori distali sono stati notevolmente attenuati, indicando che l'introduzione dell'immunoterapia era una modalità di trattamento promettente.Figura 6 Percorso sintetico della reazione catalitica a cascata enzimatica attivata da UCCG e TME per il processo sinergico di ST/CDT/immunoterapia del cancro.Riprodotto con il permesso di: Wang M, Chang M, Li C, et al.Amplificatore di specie di ossigeno reattivo attivato da tumore-microambiente per fame di cancro a cascata enzimatica/chemodinamica/immunoterapia.Avv. Mater.2021;34(4):e2106010.doi:10.1002/adma.202106010.86 Copyright 2021, Wiley-VCH.Figura 6 Percorso sintetico della reazione catalitica a cascata enzimatica attivata da UCCG e TME per il processo sinergico di ST/CDT/immunoterapia del cancro.Riprodotto con il permesso di: Wang M, Chang M, Li C, et al.Amplificatore di specie di ossigeno reattivo attivato da tumore-microambiente per fame di cancro a cascata enzimatica/chemodinamica/immunoterapia.Avv. Mater.2021;34(4):e2106010.doi:10.1002/adma.202106010.86 Copyright 2021, Wiley-VCH.Inoltre, la morte cellulare immunogenica (ICD) potrebbe svolgere un ruolo importante nella ripolarizzazione del fenotipo M1 TAM.Durante il periodo, le cellule tumorali morenti rilasciano modelli molecolari associati al danno (DAMP) e antigeni associati al tumore (TAA), come la calreticolina e il gruppo ad alta mobilità box 1, per la presentazione dell'antigene e l'infiltrazione del CTL.87-89 È stato scoperto che ROS generato quando GOx ossida il glucosio induce ICD.Sun et al. hanno trovato un metodo che utilizzava la silice mesoporosa cava drogata con manganese e ovoidale per somministrare nanoparticelle d'oro (AuNPs), DOX e aspirina (ASA) per rafforzare l'ICD (Figura 7).90 Quando la struttura collassava in un acido e GSH -ambiente sufficiente, AuNPs sono stati esposti al glucosio per una catalisi simile a GOx e Mn2+ è stato liberato per una reazione simile a Fenton.ROS è stato quindi prodotto dai doppi effetti.DOX è stato inserito in nanoparticelle e accoppiato con ROS per attivare l'ICD.Inoltre, l'ASA ha inibito l'espressione della ciclossigenasi-2 e la secrezione della prostaglandina E2, che sono barriere tra le cellule tumorali e le cellule T a causa della capacità antinfiammatoria.Come risultato dell'enorme rilascio di TAA, le DC sono maturate, sono state rilasciate maggiori citochine antitumorali e più CTL si sono infiltrati.Soprattutto, la combinazione di produzione di ROS rinforzata con GOx e chemioterapia è un metodo ideale per promuovere l'ICD per l'immunoterapia oncologica.Figura 7 Diagramma schematico dei nanoinduttori ICD PEGilati [protetti tramite posta elettronica] per suscitare una potente efficacia immunoterapeutica antitumorale.Riprodotto con il permesso di: Sun K, Hu J, Meng X, et al.Rafforzare l'induzione della morte cellulare immunogenica tramite chemio-immunoterapia potenziata con bioreattore a cascata artificiale per ottimizzare l'immunoterapia contro il cancro.Piccolo.2021;17(37):e2101897.doi:10.1002/smll.202101897.90 Copyright 2021, Wiley-VCH.Figura 7 Diagramma schematico dei nanoinduttori ICD PEGilati [protetti tramite posta elettronica] per suscitare una potente efficacia immunoterapeutica antitumorale.Riprodotto con il permesso di: Sun K, Hu J, Meng X, et al.Rafforzare l'induzione della morte cellulare immunogenica tramite chemio-immunoterapia potenziata con bioreattore a cascata artificiale per ottimizzare l'immunoterapia contro il cancro.Piccolo.2021;17(37):e2101897.doi:10.1002/smll.202101897.90 Copyright 2021, Wiley-VCH.La terapia fotodinamica è un nuovo approccio terapeutico che ha un'eccellente selettività, non invasività e minimi effetti avversi.25 Sotto irradiazione, i fotosensibilizzanti generano ROS come ossigeno singoletto (1O2), radicale idrossile (•OH), radicale superossido (O2•−) o H2O2 per eliminare i tumori.91 Tuttavia, l'ipossia, che è una delle sfide della PDT O2-dipendente,92 è una caratteristica del microambiente tumorale a causa dell'aumento del consumo di ossigeno, della limitata diffusione dell'ossigeno e dell'insufficiente afflusso di sangue.93 Concentrazione limitata di H2O2 in TME è un altro ostacolo.La partecipazione di GOx offre H2O2 più abbondante attraverso l'ossidazione del glucosio, che potrebbe essere convertito in •OH mediante irraggiamento o O2 con l'assistenza di altre molecole.La PDT sarebbe di conseguenza migliorata dall'ossidazione del glucosio.Sono stati segnalati numerosi dispositivi che utilizzano MnO294–97 o catalasi98–101 per aumentare la concentrazione di ossigeno locale.Recentemente, un bioreattore a cascata Ce6/[email protected]/[email protected] (abbreviato in CGZPM) ha consentito la sinergia di PDT, CDT e ST, che è stata aiutata dalla produzione di auto-ossigeno e dal consumo di GSH.102 CGZPM è stato sintetizzato da un metodo pot come schema, co-caricando GOx e clorene6 (Ce6) con zeolitico imidazolate framework-8 (ZIF-8).La nanoparticella è stata anche avvolta con PDA e MnO2.Dopo la disintegrazione di ZIF-8 in TME acido, i carichi hanno subito le seguenti reazioni: (1)(2)(3)(4)La decomposizione del glucosio da parte di GOx ha prodotto H2O2.È stato ulteriormente catalizzato da MnO2 in O2, che fungeva da substrato per PDT e continuava l'ossidazione del glucosio.Inoltre, il guscio del PDA e l'MnO2 hanno interagito con il GSH, un sistema di difesa antiossidante cellulare che ostacola la terapia a base di ROS, e hanno prodotto Mn2+ come agente simile a Fenton per CDT.Il nanosistema ha sfruttato appieno ogni componente.Il volume dei tumori 4T1 nei topi è stato significativamente soppresso quando è stato trasportato solo GOx, il che rifletteva l'effetto terapeutico della ST.Dopo l'aggiunta di Ce6 e irradiazione di luce, i tumori sono stati quasi eradicati grazie alla terapia combinata.Sebbene la PDT sia un potenziale trattamento antitumorale, la capacità di penetrazione limitata ne impedisce l'applicabilità pratica.103 Invece della fotoeccitazione, gli scienziati hanno esaminato l'utilizzo dell'energia chimica prodotta dal bis[2,4,5-tricloro-6-(pentossicarbonil)fenil]ossalato per superare questo problema.104,105 Per una penetrazione più profonda, un UCNP biomimetico è stato riportato da Wang et al.106 Gli UCNP hanno sfruttato la luce del vicino infrarosso (NIR) che penetra più in profondità per emettere luce blu, che ha la capacità di fotolizzare direttamente H2O2 in •OH ma ha una bassa capacità di penetrazione.Dopo aver incorporato GOx e UCNP in micelle di acido poliacrilico-η-ottilamina, la membrana cellulare del cancro è stata rivestita su quella per il targeting omotipico.(2)(2)(3)Gli autori non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.Cellula.Cellula.Cellula.Cellula.Immunolo anteriore.Cellula.Questo lavoro è pubblicato e concesso in licenza da Dove Medical Press Limited.I termini completi di questa licenza sono disponibili su https://www.dovepress.com/terms.php e incorporano la licenza Creative 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